Regiseur Paul Anderson van "Resident Evil" stopt de 2 buitenaardse uit "Alien" (1979) en "Predator" (1987) bij elkaar in een film. het avontuur begint wanneer miljonair en zakenman Charles Bishop Weyland samen met een door hem samengesteld internationaal team van archeologen, wetenschappers en beveiligingsexperts, onder leiding van avonturier Alexa "Lex" Woods. Een mysterieus hittesignaal gaan onderzoeken dat van diep onder de grond komt in Antarctica. Onder de bevroren oppervlakte vinden ze een wel erg vreemde piramide die een mix van verschillende oude culturen blijkt te zijn. Binnen in de piramide vinden ze een netwerk van kamers en gangen die onverwacht van plaats en grote veranderen. Gevangen door het steeds maar verschuivende doolhof in de piramide proberen ze een weg naar buiten te vinden. Door hun speurtocht komen ze stukje bij beetje achter het gruwelijke doel van de piramide. Predators houden een Alien-Queen al honderden jaren gevangen in de piramide. De Queen legt elke 100 jaar eieren, waarna jonge Predators komen jagen op de Aliens die daar weer uit voort komen. Het team onderzoekers is zelf een belangrijke schakel in deze strijd tussen de Predators en Aliens.